Les maladies hépato-biliaires chroniques, qu’elles soient d’origine métabolique, alcoolique, virale, auto-immune ou génétiques, sont caractérisées par l’association à divers degrés de phénomènes inflammatoires et de régénération, accompagnant le développement de lésions de stéatose, de fibrose, et l’apparition d’une cholestase. Globalement, la compréhension fine des mécanismes qui gouvernent ces processus aux échelons moléculaires, cellulaires et physiopathologiques reste indispensable pour établir les bases fondamentales de stratégies thérapeutiques visant à les contrôler. En effet, de façon critique, notre arsenal thérapeutique est dépourvu de traitements spécifiques efficaces anti-stéatosiques, anti-fibrosants, et modulateurs de l’homéostasie biliaire. C’est dans la perspective de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour ces maladies que s’inscrivent les projets de notre équipe.
Les quatre groupes de l'équipe 4 explorent le domaine biliaire – tant du côté des hépatocytes que des cholangiocytes – au travers de problématiques allant de la biologie cellulaire à la physiologie et la physiopathologie, jusqu'aux études cliniques et translationnelles.
La recherche translationnelle est un objectif crucial pour les quatre groupes, dans le contexte de la réparation hépatique, de la greffe, de la médecine régénérative, et des maladies pédiatriques.
Nos recherches visent à disséquer de nouvelles voies de signalisation régulant l'homéostasie biliaire pendant la les différents processus physiopathologiques du foie, qui pourraient être ciblées pour contrôler la composition et la taille du pool d’acides biliaires d’une part, ou les processus d'autophagie d’autre part.
Dans une démarche translationnelle, nos recherches sur modèles in vitro et in vivo visent à comprendre la physiopathologie de maladies cholestatiques rares et à identifier de nouvelles pistes thérapeutiques pharmacologiques.
Nos recherches visent à identifier les mécanismes cellulaires intervenant dans la différenciation et l'organisation tubulaire des cholangiocytes, avec pour objectif la construction de tubes biliaires dans une perspective de modélisation et d’études physiopathologiques.
Par des approches cellulaires, nous explorons l’effet de stress hépatocytaires sur les éléments du cytosquelette et la glycosylation de protéines circulantes. Le but est d’identifier des cibles thérapeutiques et des biomarqueurs précoces de souffrance cellulaire dans les maladies stéato-fibrosantes et lors de la conservation des greffons hépatiques.
Implications de la signalisation purinergique et des acides biliaires dans la physiopathologie des maladies hépato-biliaires.
Nos travaux ont pour objectif de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques régulant la réparation/régénération hépatique, avec la perspective d'ouvrir de nouveaux champs thérapeutiques dans la prise en charge des maladies du foie. Plus largement, notre groupe a acquis une forte expertise technique et conceptuelle dans les domaines de la régénération du foie, de l'homéostasie biliaire et des cholestases.
Au cours de la réparation du foie, les fonctions hépatiques doivent être maintenues pour préserver l’intégrité de l’organe et l’homéostasie de l’individu. Ceci est particulièrement crucial pour la sécrétion biliaire, dont la dérégulation entraîne une surcharge de l’organisme en acides biliaires (AB) avec ses conséquences toxiques sur le parenchyme hépatique. Les mécanismes de régulation de l’homéostasie biliaire au cours de la réparation du foie sont encore mal connus. La littérature ainsi que nos résultats indiquent que le système purinergique d’une part, ainsi que les AB d’autre part contribuent significativement à la régulation des processus de régénération cellulaire, de l’homéostasie biliaire, de la stéatogénèse et de la fibrogénèse au cours de la réparation du foie. Les deux axes scientifiques de nos projets sont :
L’objectif principal est de déterminer l’impact de la signalisation purinergique via le récepteur canal P2X4R sur la stéatogénèse et la fibrogénèse hépatiques, dans la perspective de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour les patients présentant une MAFLD (Metabolic Dysfunction Associated Fatty Liver Disease). Dans ce but nous utilisons des modèles expérimentaux in vitro et in vivo (souris), ainsi que des échantillons de patients.
L’objectif principal est de déterminer l’impact de la composition du pool d’AB sur la physiopathologie des maladies hépatobiliaires. Dans ce but nous utilisons des modèles expérimentaux in vitro et in vivo (souris), ainsi que l’analyse de prélèvements humains de patients dans différents contextes cliniques de régénération et réparation hépatique.
Physiopathologie et traitement des cholestases génétiques
La sécrétion biliaire est une fonction essentielle du foie, nécessaire à la digestion des graisses alimentaires et à l'élimination des xénobiotiques et des métabolites endogènes. Cette fonction dépend principalement de l'activité de transporteurs ABC (ATP-binding cassette), qui sont des protéines transmembranaires qui peuvent lier et hydrolyser l'ATP (adénosine triphosphate). Parmi ces transporteurs spécifiquement localisés au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes, ABCB4 (aussi appelée MDR3, multidrug resistance protein type 3) permet la sécrétion de phosphatidylcholine (PC) dans la bile alors qu’ABCB11 (aussi appelée BSEP, bile salt export pump) transporte les sels biliaires et l'hétérodimère ABCG5/G8 transporte le cholestérol, l’ensemble de ces composants formant des micelles mixtes dans la bile (Figure 1, gauche). Ces transporteurs ABC sont des protéines transmembranaires dont les structures tridimensionnelles ont pu être récemment caractérisées, notamment par des approches de microscopie électronique cryogénique (Figure 1, droite).
À ce jour, plusieurs centaines de mutations des gènes encodant ces transporteurs ABC ont été identifiées chez des patients atteints de maladies hépatiques, dont une grande partie n’a pas été caractérisée aux échelles moléculaire et cellulaire. Les mutations d’ABCB4 et d’ABCB11 sont à l’origine de maladies hépatiques rares dont les formes les plus sévères sont les cholestases intrahépatiques familiales progressives de types 2 et 3 (PFIC2/3). Les PFICs se caractérisent par une cholestase (arrêt ou diminution de l’écoulement de la bile), un ictère (jaunisse) et un prurit (démangeaisons) modéré à sévère, et évoluent le plus souvent vers une insuffisance hépatique, nécessitant alors une transplantation hépatique.
Dans ce contexte, les objectifs de nos projets de recherche sont les suivants :
Ciliopathies et organogénèse biliaire
Stress Hépatocytaire et Physiopathologie Hépatobiliaire
Les hépatocytes sont susceptibles de subir de nombreux stress en situation physiologique et/ou pathologique, et doivent s'adapter en mettant en place des mécanismes moléculaires et cellulaires permettant leur survie ou leur élimination. Dans ce contexte, nos projets explorent 2 grands axes:
1- Rôles du cytosquelette et d’organites cellulaires comme senseurs de stress hépatique et médiateurs moléculaires des réponses cellulaires.
L’étude des réponses précoces de la cellule hépatique et de son microenvironnement à l’accumulation de lipides ou à la compression mécanique, rencontrées dans les maladies stéato-fibrosantes du foie (MASLD, MASH), mais aussi lors d’hépatectomies partielles ou de cholestases, a pour but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs diagnostiques, pronostiques et prédictifs. Initialement menée sur des modèles cellulaires, cette étude s’étend également aux modèles murins et aux échantillons de patients.
Les effets de l’hypothermie sur le cytosquelette, condition mimant la conservation des greffons hépatiques avant transplantation, sont un autre axe d’étude de notre groupe. Les marqueurs de stress caractérisés à l’échelle de la cellule sont à présent explorés à l’échelle du tissu à partir de biopsies de foies pathologiques murins et humains. Ce projet translationnel (mené en collaboration avec le Pr Allard -chirurgien PU-PH de l’unité- et des membres du groupe de Thierry Tordjmann) permettra d’identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs et d’améliorer à terme la prise en charge des patients.
Antérieurement, nous avons élucidé des mécanismes d’adaptation au stress impliquant le cytosquelette qui s’appliquent à nos travaux actuels :
A/ Nous avons révélé dans des hépatocytes un mécanisme initiateur de résistance acquise aux taxanes, par lequel les filaments de septines relocalisent depuis les fibres de stress d’actine vers les microtubules qui retrouvent alors leur dynamique. Ce mécanisme implique un remodelage du cytosquelette médié par Cdc42 et ses effecteurs BORG.
B/ Nous avons montré que les stress créant des dommages aux microtubules stimulent la phosphorylation de la protéine de dynamique microtubulaire CLIP-170 (+TIP) pour préserver l’intégrité du cytosquelette et l’adapter au stress. Nos travaux ont également permis de mettre en évidence qu’en réponse à de nombreux stress (physique, chimique ou biologique), les MTs sont hyperacétylés ce qui constitue un marqueur de stress à la fois précoce et réversible. De plus, cette hyperacétylation contrôle la fission des mitochondries et le processus d’autophagie (en particulier, la mitophagie).
C/ Nous avons également montré que la fragmentation des mitochondries et l’agrégation protéique sont des marqueurs précoces de stress qui peuvent induire de l’autophagie permettant à ces entités cytotoxiques d’être dégradées et recyclées par les lysosomes.
2- Rôle du Golgi comme site de production de biomarqueurs circulants en situation de stress hépatique
La glycosylation des protéines circulantes nécessite l’activité d’enzymes, de transporteurs et de canaux localisés dans l’appareil de Golgi des hépatocytes.
Nous avons montré que parmi ces glycoprotéines circulantes, la transferrine, l’apoliprotéine C-III et la bikunine permettent le diagnostic et le suivi thérapeutique des désordres congénitaux de la glycosylation (CDGs).
La bikunine est aussi un biomarqueur circulant pour les patients CDGs présentant une matrice extracellulaire anormale dans des tissus inaccessibles tels que le cerveau et les os.
Nous testons actuellement si ces biomarqueurs peuvent également servir dans les maladies stéato-fibrosantes acquises du foie. Pour l’aspect fibrosant, nous étudions le rôle du transfert des chaines lourdes (HC) de la bikunine sur l’acide hyaluronique des matrices extracellulaires. Enfin, nous allons étudier l’homéostasie golgienne des patients CDGs avec des mutations de la pompe V-ATPase, sachant que ces patients présentent une cholestase et une stéato-fibrose.
Nos travaux ont pour objectif de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques régulant la réparation/régénération hépatique, avec la perspective d'ouvrir de nouveaux champs thérapeutiques dans la prise en charge des maladies du foie. Plus largement, notre groupe a acquis une forte expertise technique et conceptuelle dans les domaines de la régénération du foie, de l'homéostasie biliaire et des cholestases.
Au cours de la réparation du foie, les fonctions hépatiques doivent être maintenues pour préserver l’intégrité de l’organe et l’homéostasie de l’individu. Ceci est particulièrement crucial pour la sécrétion biliaire, dont la dérégulation entraîne une surcharge de l’organisme en acides biliaires (AB) avec ses conséquences toxiques sur le parenchyme hépatique. Les mécanismes de régulation de l’homéostasie biliaire au cours de la réparation du foie sont encore mal connus. La littérature ainsi que nos résultats indiquent que le système purinergique d’une part, ainsi que les AB d’autre part contribuent significativement à la régulation des processus de régénération cellulaire, de l’homéostasie biliaire, de la stéatogénèse et de la fibrogénèse au cours de la réparation du foie. Les deux axes scientifiques de nos projets sont :
L’objectif principal est de déterminer l’impact de la signalisation purinergique via le récepteur canal P2X4R sur la stéatogénèse et la fibrogénèse hépatiques, dans la perspective de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour les patients présentant une MAFLD (Metabolic Dysfunction Associated Fatty Liver Disease). Dans ce but nous utilisons des modèles expérimentaux in vitro et in vivo (souris), ainsi que des échantillons de patients.
L’objectif principal est de déterminer l’impact de la composition du pool d’AB sur la physiopathologie des maladies hépatobiliaires. Dans ce but nous utilisons des modèles expérimentaux in vitro et in vivo (souris), ainsi que l’analyse de prélèvements humains de patients dans différents contextes cliniques de régénération et réparation hépatique.
La sécrétion biliaire est une fonction essentielle du foie, nécessaire à la digestion des graisses alimentaires et à l'élimination des xénobiotiques et des métabolites endogènes. Cette fonction dépend principalement de l'activité de transporteurs ABC (ATP-binding cassette), qui sont des protéines transmembranaires qui peuvent lier et hydrolyser l'ATP (adénosine triphosphate). Parmi ces transporteurs spécifiquement localisés au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes, ABCB4 (aussi appelée MDR3, multidrug resistance protein type 3) permet la sécrétion de phosphatidylcholine (PC) dans la bile alors qu’ABCB11 (aussi appelée BSEP, bile salt export pump) transporte les sels biliaires et l'hétérodimère ABCG5/G8 transporte le cholestérol, l’ensemble de ces composants formant des micelles mixtes dans la bile (Figure 1, gauche). Ces transporteurs ABC sont des protéines transmembranaires dont les structures tridimensionnelles ont pu être récemment caractérisées, notamment par des approches de microscopie électronique cryogénique (Figure 1, droite).
À ce jour, plusieurs centaines de mutations des gènes encodant ces transporteurs ABC ont été identifiées chez des patients atteints de maladies hépatiques, dont une grande partie n’a pas été caractérisée aux échelles moléculaire et cellulaire. Les mutations d’ABCB4 et d’ABCB11 sont à l’origine de maladies hépatiques rares dont les formes les plus sévères sont les cholestases intrahépatiques progressives familiales de types 2 et 3 (PFIC2/3). Les PFICs se caractérisent par une cholestase (arrêt ou diminution de l’écoulement de la bile), un ictère (jaunisse) et un prurit (démangeaisons) modéré à sévère, et évoluent le plus souvent vers une insuffisance hépatique, nécessitant alors une transplantation hépatique.
Dans ce contexte, les objectifs de nos projets de recherche sont les suivants :
La construction au cours de l’embryogenèse et le maintien d’un système biliaire fonctionnel impliquent notamment le cil primaire, dont des dysfonctions sont associées à des ciliopathies biliaires. Bien que de nombreux travaux aient permis d’élucider le rôle du cil primaire des cholangiocytes dans la signalisation et la régulation de l’homéostasie biliaire, sa fonction dans l’organogénèse biliaire reste à élucider. Dans ce contexte, nous développons nos travaux selon deux axes : i) un programme de recherche destiné à décrypter le rôle des protéines du cil primaire dans la polarité épithéliale des cholangiocytes ; et ii) une activité de bioingénierie visant à la construction de tubes biliaires pour fournir des modèles de développement des voies biliaires in vitro et des outils pour la médecine régénérative.
Les hépatocytes sont susceptibles de subir de nombreux stress en situation physiologique et/ou pathologique, et doivent s'adapter en mettant en place des mécanismes moléculaires et cellulaires permettant leur survie ou leur élimination. Dans ce contexte, nos projets explorent 2 grands axes:
1- Rôles du cytosquelette et d’organites cellulaires comme senseurs de stress hépatique et médiateurs moléculaires des réponses cellulaires.
L’étude des réponses précoces de la cellule hépatique et de son microenvironnement à l’accumulation de lipides ou à la compression mécanique, rencontrées dans les maladies stéato-fibrosantes du foie (MASLD, MASH), mais aussi lors d’hépatectomies partielles ou de cholestases, a pour but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs diagnostiques, pronostiques et prédictifs. Initialement menée sur des modèles cellulaires, cette étude s’étend également aux modèles murins et aux échantillons de patients.
Les effets de l’hypothermie sur le cytosquelette, condition mimant la conservation des greffons hépatiques avant transplantation, sont un autre axe d’étude de notre groupe. Les marqueurs de stress caractérisés à l’échelle de la cellule sont à présent explorés à l’échelle du tissu à partir de biopsies de foies pathologiques murins et humains. Ce projet translationnel (mené en collaboration avec le Pr Allard -chirurgien PU-PH de l’unité- et des membres du groupe de Thierry Tordjmann) permettra d’identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs et d’améliorer à terme la prise en charge des patients.
Antérieurement, nous avons élucidé des mécanismes d’adaptation au stress impliquant le cytosquelette qui s’appliquent à nos travaux actuels :
A/ Nous avons révélé dans des hépatocytes un mécanisme initiateur de résistance acquise aux taxanes, par lequel les filaments de septines relocalisent depuis les fibres de stress d’actine vers les microtubules qui retrouvent alors leur dynamique. Ce mécanisme implique un remodelage du cytosquelette médié par Cdc42 et ses effecteurs BORG.
B/ Nous avons montré que les stress créant des dommages aux microtubules stimulent la phosphorylation de la protéine de dynamique microtubulaire CLIP-170 (+TIP) pour préserver l’intégrité du cytosquelette et l’adapter au stress. Nos travaux ont également permis de mettre en évidence qu’en réponse à de nombreux stress (physique, chimique ou biologique), les MTs sont hyperacétylés ce qui constitue un marqueur de stress à la fois précoce et réversible. De plus, cette hyperacétylation contrôle la fission des mitochondries et le processus d’autophagie (en particulier, la mitophagie).
C/ Nous avons également montré que la fragmentation des mitochondries et l’agrégation protéique sont des marqueurs précoces de stress qui peuvent induire de l’autophagie permettant à ces entités cytotoxiques d’être dégradées et recyclées par les lysosomes.
2- Rôle du Golgi comme site de production de biomarqueurs circulants en situation de stress hépatique
La glycosylation des protéines circulantes nécessite l’activité d’enzymes, de transporteurs et de canaux localisés dans l’appareil de Golgi des hépatocytes.
Nous avons montré que parmi ces glycoprotéines circulantes, la transferrine, l’apoliprotéine C-III et la bikunine permettent le diagnostic et le suivi thérapeutique des désordres congénitaux de la glycosylation (CDGs).
La bikunine est aussi un biomarqueur circulant pour les patients CDGs présentant une matrice extracellulaire anormale dans des tissus inaccessibles tels que le cerveau et les os.
Nous testons actuellement si ces biomarqueurs peuvent également servir dans les maladies stéato-fibrosantes acquises du foie. Pour l’aspect fibrosant, nous étudions le rôle du transfert des chaines lourdes (HC) de la bikunine sur l’acide hyaluronique des matrices extracellulaires. Enfin, nous allons étudier l’homéostasie golgienne des patients CDGs avec des mutations de la pompe V-ATPase, sachant que ces patients présentent une cholestase et une stéato-fibrose.
Hepatocytes are susceptible to numerous stresses in physiological and/or pathological conditions, and must adapt by implementing molecular and cellular mechanisms that allow for their survival or elimination. In this context, our projects explore two main areas:
1- Roles of the cytoskeleton and cellular organelles as liver stress sensors and molecular mediators of cellular responses.
The study of early responses of liver cells and their microenvironment to lipid accumulation or mechanical compression, encountered in steatofibrosing liver diseases (MASLD, MASH), as well as during partial hepatectomies or cholestasis, aims to identify new therapeutic targets and new diagnostic, prognostic, and predictive biomarkers. Initially conducted on cell models, this study is also being extended to murine models and patient samples.
The effects of hypothermia on the cytoskeleton, a condition mimicking the preservation of liver grafts before transplantation, are another area of research for our group. Stress markers characterized at the cellular level are now being explored at the tissue level using biopsies of diseased murine and human livers. This translational project (conducted in collaboration with Professor Allard, a surgeon and hospital practitioner at the unit, and members of Thierry Tordjmann's group) will identify new predictive biomarkers and ultimately improve patient care.
Previously, we elucidated stress adaptation mechanisms involving the cytoskeleton that apply to our current work:
A/ We have revealed in hepatocytes a mechanism initiating acquired resistance to taxanes, whereby septin filaments relocate from actin stress fibers to microtubules, which then regain their dynamic function. This mechanism involves cytoskeletal remodeling mediated by Cdc42 and its BORG effectors.
B/ We have shown that stresses that damage microtubules stimulate the phosphorylation of the microtubule dynamics protein CLIP-170 (+TIP) to preserve cytoskeletal integrity and adapt it to stress. Our work has also revealed that in response to many stresses (physical, chemical, or biological), microtubules are hyperacetylated, which constitutes an early and reversible stress marker. Furthermore, this hyperacetylation controls mitochondrial fission and the autophagy process (in particular, mitophagy).
C/ We have also shown that mitochondrial fragmentation and protein aggregation are early markers of stress that can induce autophagy, allowing these cytotoxic entities to be degraded and recycled by lysosomes.
2- Role of the Golgi as a site of production of circulating biomarkers in situations of liver stress
Glycosylation of circulating proteins requires the activity of enzymes, transporters and channels located in the Golgi apparatus of hepatocytes.
We have shown that among these circulating glycoproteins, transferrin, apoliprotein C-III and bikunin allow the diagnosis and therapeutic monitoring of congenital glycosylation disorders (CDGs).
Bikunine is also a circulating biomarker for CDGs patients with abnormal extracellular matrix in inaccessible tissues such as the brain and bones.
We are currently testing whether these biomarkers can also be used in acquired steatofibrosing liver diseases. Regarding the fibrosing aspect, we are studying the role of bikunin heavy chain (HC) transfer to hyaluronic acid in the extracellular matrix. Finally, we will study Golgi homeostasis in CDG patients with mutations in the V-ATPase pump, given that these patients present with cholestasis and steatofibrosis.
The construction and maintenance of a functional biliary system during embryogenesis involve, in particular, the primary cilium, whose dysfunctions are associated with biliary ciliopathies. Although numerous studies have elucidated the role of the primary cilium of cholangiocytes in signaling and the regulation of biliary homeostasis, its function in biliary organogenesis remains to be elucidated. In this context, we are developing our work along two lines: i) a research program aimed at deciphering the role of primary cilium proteins in the epithelial polarity of cholangiocytes; and ii) a bioengineering activity aimed at constructing bile tubes to provide in vitro models for biliary tract development and tools for regenerative medicine.
Bile secretion is an essential liver function, necessary for the digestion of dietary fats and the elimination of xenobiotics and endogenous metabolites. This function depends primarily on the activity of ABC (ATP-binding cassette) transporters, which are transmembrane proteins that can bind and hydrolyze ATP (adenosine triphosphate). Among these transporters, specifically located in the canalicular membrane of hepatocytes, ABCB4 (also called MDR3, multidrug resistance protein type 3) enables the secretion of phosphatidylcholine (PC) into the bile, while ABCB11 (also called BSEP, bile salt export pump) transports bile salts, and the ABCG5/G8 heterodimer transports cholesterol. All of these components together form mixed micelles in the bile (Figure 1, left). These ABC transporters are transmembrane proteins whose three-dimensional structures have recently been characterized, notably by cryogenic electron microscopy approaches (Figure 1, right).
To date, several hundred mutations in the genes encoding these ABC transporters have been identified in patients with liver diseases, a large proportion of which have not been characterized at the molecular and cellular levels. ABCB4 and ABCB11 mutations cause rare liver diseases, the most severe forms of which are progressive familial intrahepatic cholestasis types 2 and 3 (PFIC2/3). PFICs are characterized by cholestasis (cessation or reduction of bile flow), jaundice, and moderate to severe pruritus (itching), and most often progress to liver failure, requiring liver transplantation.
In this context, the objectives of our research projects are as follows:
Our work aims to better understand the pathophysiological mechanisms regulating liver repair/regeneration, with the prospect of opening new therapeutic avenues in the management of liver diseases. More broadly, our group has acquired strong technical and conceptual expertise in the areas of liver regeneration, biliary homeostasis, and cholestasis.
During liver repair, hepatic functions must be maintained to preserve organ integrity and individual homeostasis. This is particularly crucial for bile secretion, the dysregulation of which leads to an overload of bile acids (BAs) in the body, with toxic consequences for the hepatic parenchyma. The mechanisms regulating bile homeostasis during liver repair are still poorly understood. The literature, as well as our results, indicate that the purinergic system, on the one hand, and BAs, on the other, contribute significantly to the regulation of cellular regeneration, bile homeostasis, steatogenesis, and fibrogenesis during liver repair. The two scientific axes of our projects are:
The main objective is to determine the impact of purinergic signaling via the P2X4R receptor channel on hepatic steatogenesis and fibrogenesis, with the aim of discovering new therapeutic targets for patients with MAFLD (Metabolic Dysfunction Associated Fatty Liver Disease). To this end, we use in vitro and in vivo (mouse) experimental models, as well as patient samples.
The main objective is to determine the impact of the composition of the BA pool on the pathophysiology of hepatobiliary diseases. To this end, we use in vitro and in vivo (mouse) experimental models, as well as the analysis of human samples from patients in different clinical contexts of liver regeneration and repair.
