Les maladies hépatiques, qu’elles soient chroniques, aiguës ou tumorales, représentent une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde. Face à la pénurie critique de greffons et au manque de fiabilité des modèles précliniques actuels pour évaluer l’efficacité des traitements, l’équipe 1 s’appuie sur une expertise combinée en plasticité cellulaire et en bio-ingénierie. Notre mission est de concevoir et de développer des systèmes hépatiques innovants, allant de constructions cellulaires avancées telles que les organoïdes et les tumoroïdes spécifiques au patient, à des plateformes de support et de réparation ex vivo, afin d’accélérer la recherche fondamentale, l’évaluation des médicaments et le développement de nouvelles thérapies pour prendre en charge les patients atteints de maladies hépatiques.
Les organoïdes sont des structures cellulaires tridimensionnelles qui, par auto-assemblage et auto-organisation, reproduisent partiellement l’architecture et les fonctions des tissus natifs. Ils peuvent être générés à partir de cellules souches pluripotentes différenciées (ESC et iPSC), de cellules souches adultes (ASC) ou de cellules primaires cultivées en environnement 3D.
Les organoïdes hépatiques représentent une avancée majeure en recherche fondamentale et en médecine régénérative. Ils constituent des outils puissants pour la modélisation des maladies, les études toxicologiques et le criblage de médicaments. Au-delà de ces applications, ils offrent des plateformes expérimentales sophistiquées pour étudier les mécanismes de développement, les processus d’auto-organisation, les interactions cellule-cellule et la modulation des voies de signalisation, notamment lorsqu’ils sont couplés à des technologies émergentes telles que l’ingénierie génétique et les approches multi-omiques. Ils ouvrent également des perspectives prometteuses en médecine personnalisée, puisqu’ils peuvent être dérivés de tissus sains ou pathologiques, permettant le développement de plateformes thérapeutiques spécifiques au patient.
Dans la continuité de cette technologie, des modèles tumoraux avancés appelés « tumoroïdes » ou organoïdes dérivés de patients (PDOs) sont en cours de développement. Ces modèles sont générés à partir d’échantillons tumoraux primaires ou métastatiques et reposent sur la présence de cellules souches cancéreuses (CSC). Comme les cellules souches normales, les CSC possèdent des capacités d’auto-renouvellement et de différenciation, mais contrairement à ces dernières, généralement quiescentes, elles jouent un rôle clé dans l’initiation tumorale, l’agressivité, la récidive et la résistance aux traitements.
Les PDOs constituent ainsi une plateforme cliniquement pertinente pour étudier la biologie du cancer et la réponse thérapeutique spécifique aux patients. Au-delà du simple criblage de médicaments, ils permettent de décrypter les mécanismes de réponse aux traitements, notamment par l’identification de signatures géniques associées à la sensibilité ou à la résistance thérapeutique. Nos travaux se concentrent particulièrement sur les signatures embryonnaires, dont l’expression favorise l’agressivité tumorale et module fortement l’efficacité des thérapies anticancéreuses.
Afin de dépasser les limites des modèles standards, qui ne reproduisent pas la perfusion ni la complexité des interactions cellulaires, le développement de systèmes plus sophistiqués, appelés assembloïdes, est nécessaire. Ces constructions avancées intègrent une vascularisation et différents types cellulaires pour mieux reproduire les conditions physiologiques et le microenvironnement hépatique natif.
La prédiction fiable de la toxicité et de l’efficacité des médicaments sur le foie humain demeure un défi majeur en développement pharmaceutique. Les modèles précliniques conventionnels ne reproduisent pas fidèlement les réponses humaines, limitant la transposabilité des données animales. Pour pallier ces limitations, des dispositifs microfluidiques, ou systèmes « organ-on-chip » (OoC), ont été développés. Ces plateformes recréent des microenvironnements dynamiques avec des flux contrôlés, permettant un suivi en temps réel de la distribution des médicaments et des réponses cellulaires dans des conditions physiologiquement pertinentes.
En cas d’hépatite sévère ou fulminante et d’insuffisance hépatique aiguë sur chronique (ACLF), les premières thérapies de support reposaient sur des foies artificiels acellulaires extracorporels (MARS®, Prometheus®, SPAD). Ces systèmes étaient principalement dédiés à la détoxification, mais leurs résultats cliniques se sont révélés décevants, avec un impact limité sur la survie.
Une nouvelle génération de dispositifs a émergé, intégrant des cellules dans des bioréacteurs. Ces foies bio-artificiels (BAL), constitués de bioréacteurs extracorporels contenant des hépatocytes, visent à assurer à la fois les fonctions de détoxification et de synthèse. Ils ont pour objectif de servir de pont vers la transplantation ou, idéalement, de favoriser la récupération sans recours à la greffe. Toutefois, la restauration des fonctions hépatiques seule ne suffit pas à contrôler la réponse inflammatoire associée à l’insuffisance hépatique aiguë.
Face à l’augmentation du nombre de greffons hépatiques écartés, les technologies de perfusion machine suscitent un regain d’intérêt. Trois approches principales sont aujourd’hui utilisées :
Des données solides montrent que la HOPE protège la fonction mitochondriale, limite les lésions d’ischémie-reperfusion et réduit les complications post-greffe. L’extension de la perfusion ex situ sur plusieurs jours constitue une perspective majeure pour la réparation et l’optimisation des organes avant transplantation.
La plasticité cellulaire correspond à la capacité d’une cellule à acquérir de manière réversible les caractéristiques d’autres types cellulaires. Des processus clés tels que la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et son inverse (MET) sont essentiels à l’établissement de la polarité épithéliale nécessaire à l’architecture et au fonctionnement du foie, tant dans les tissus natifs que dans nos bioconstructions.
Bien que finement régulée chez l’adulte, une plasticité aberrante en réponse au stress ou aux lésions peut conduire à des pathologies sévères (stéatose, fibrose) et favoriser la progression tumorale via la génération de cellules souches cancéreuses. Comprendre les mécanismes régissant la polarité et la plasticité est donc essentiel pour stabiliser les tissus épithéliaux et prévenir la progression des maladies.
Les vésicules extracellulaires (EVs) sont des nanoparticules lipidiques sécrétées par les cellules, jouant un rôle de messagers intercellulaires en transportant protéines, lipides et acides nucléiques. Dans les pathologies hépatiques, elles reflètent l’état des cellules d’origine, ce qui en fait des biomarqueurs non invasifs particulièrement pertinents pour le diagnostic et le pronostic.
De plus, leur contenu bioactif leur confère un potentiel thérapeutique direct, notamment en modulant la régénération tissulaire et la réponse inflammatoire dans les maladies hépatiques sévères. L’exploitation des EVs à la fois comme biomarqueurs et agents thérapeutiques constitue ainsi une stratégie majeure pour le développement d’outils théranostiques.
Chairs: Eleanor Luce (Engineer) and Hind Guenou (MCU).
Chairs: Ama Gassama-Diagne (DR. INSERM) and Julien Giron-Michel (CRCN INSERM).
Chairs: Juliette Peltzer (researcher), Faouzi Saliba (Professor and Practitioner of Hepatology) and Marc-Antoine Allard (PUPH).
Team Expertise and Fundamental Axes
Team 1 brings together complementary expertise in the development of human pluripotent stem cell-derived therapies, Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) and their secretome, including extracellular vesicles (EVs), as well as advanced bioengineering technology.
The team aims to design and develop innovative tools such as organoids, assembloids, tumoroids, extracorporeal liver systems and ex vivo liver graft repair strategies. These bioengineered systems are evaluated through preclinical and translational models to enhance liver function, promote tissue repair, and prevent liver damage after acute injury.
The unit benefits from state-of-the-art platforms dedicated to the clinical development of therapeutic products. This includes the iVEs platform (Villejuif) is specialized in the isolation, characterization, and production of clinical-grade EVs using Tangential Flow Filtration. Within CTSA (Clamart), the UMTI (Unité de médicaments de thérapie innovante) provides GMP-compatible facilities for somatic cell therapy (MSCs) and will be adapted to support EV-focused applications. Together, these infrastructures ensure robust clinical translation, enabling the production of therapeutic MSC-derived EVs for future applications in severe liver diseases.
In parallel, a fundamental research axis focused on unraveling the mechanisms of liver cell plasticity across various pathological contexts. A dedicated line of investigation also explores the role of EVs as biomarkers and potential therapeutic agents in severe liver diseases and regeneration processes.
