L’immunotolérance tumorale est un obstacle majeur à l’efficacité des immunothérapies dans les cancers primitifs du foie. Grâce à une approche intégrative combinant analyses immunologiques, transcriptomiques et métabolomiques, notre équipe a été pionnière dans l’identification et la caractérisation des immunophénotypes et des mécanismes d’immunotolérance sous-jacents présents dans les tumeurs d’ICC et de HCC (Job et al. 2020 ; Shalhoub et al. 2024).

Nos recherches actuelles visent à décrypter les interactions complexes entre le microenvironnement tumoral, l’immunité locale et systémique, et le microbiote intestinal afin de mieux comprendre la physiopathologie de ces cancers et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

En nous appuyant sur les cohortes de patients suivis au Centre Hépatobiliaire (CHB), nous poursuivons trois objectifs principaux :

• Caractériser les profils immunitaires des tumeurs à l’aide des systèmes de classification immunitaire que nous avons développés pour l’ICC et le HCC, afin de mettre en évidence les mécanismes d’immunotolérance propres à chaque patient ;
• Étudier la composition du microbiote intestinal et tumoral, en identifiant les bactéries commensales et leurs métabolites, et en analysant leur lien avec l’immunophénotype tumoral, la progression de la maladie et la réponse aux traitements ;
• Décrypter les interactions entre microbiote, immunité tumorale et matrice extracellulaire dans les cancers primitifs du foie, afin de comprendre comment les dérivés microbiens modulent la composition et les propriétés de la matrice, influencent la signalisation cellulaire et contribuent à l’immunotolérance et à la progression tumorale. Une attention particulière est portée au rôle des effecteurs de l’immunité innée, notamment la lectine anti-oxydante REG3A, en tant que médiateurs de ces interactions et cibles potentielles pour de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Ces travaux permettent d’identifier des biomarqueurs métagénomiques et immunologiques prédictifs de la réponse aux immunothérapies, et ouvrent la voie à des approches de médecine personnalisée, à valider par des modèles précliniques dans le cadre de l’Axe 2.

Le microbiote intestinal exerce une influence directe sur la progression des cancers primitifs du foie, notamment via la circulation portale et l’interface immunitaire. Si son rôle est désormais bien établi dans les maladies hépatiques chroniques telles que la stéatohépatite métabolique (MASH), son impact sur la cancérogenèse hépatique reste encore insuffisamment caractérisé.

Notre objectif est d’explorer le potentiel de régulateurs microbiens à remodeler le microenvironnement tumoral immunosuppressif en un phénotype immunoactif, susceptible de freiner la progression tumorale. Nos travaux ont déjà mis en lumière le rôle central de REG3A, un peptide antimicrobien et antioxydant issu de l’immunité innée, dans le contrôle de la diversité microbienne et la production de métabolites immunomodulateurs. Ces propriétés positionnent REG3A comme un levier thérapeutique prometteur pour lever l’immunotolérance tumorale et restaurer l’efficacité des traitements (Moniaux et al. 2024 ; Darnaud et al. 2018).

Dans ce cadre, nous visons à démontrer expérimentalement le rôle causal du microbiote intestinal et de ses dérivés dans :

• l’initiation et la progression des cancers hépatiques, à l’aide de modèles murins reproduisant les sous-types immunitaires identifiés chez l’homme (Axe 1) ;
• la modulation de l’écosystème immunitaire tumoral, notamment l’infiltration lymphocytaire et l’expression des points de contrôle immunitaires ;
• l’optimisation des stratégies thérapeutiques, en testant la capacité de certains métabolites microbiens (ex. : butyrate, LPS) et peptides de l’immunité innée (comme REG3A) à restaurer une immunité antitumorale efficace.

REG3A est une lectine de type C, effecteur de l’immunité innée, dotée de propriétés antioxydantes lui permettant de piéger les espèces réactives de l’oxygène (ROS). Elle joue un rôle central à l’interface entre microbiote intestinal et homéostasie des organes, en agissant à la fois sur l’hôte et sur sa flore commensale. Nos travaux ont mis en évidence plusieurs fonctions clés de REG3A :

• Régulation du microbiote intestinal : REG3A module la composition bactérienne en conférant des propriétés anti-inflammatoires au microbiote. Elle protège notamment les bactéries anaérobies Gram-positives sensibles à l’oxygène des dommages oxydatifs, contribuant ainsi à un environnement intestinal propice à la tolérance immunitaire (Darnaud et al. 2018).
• Métabolisme énergétique et maladies métaboliques : REG3A améliore l’homéostasie glucidique et la sensibilité à l’insuline en maintenant l’intégrité de la signalisation GP130/AMPK dans le muscle squelettique. Elle limite par ailleurs la progression des atteintes métaboliques hépatiques, incluant la stéatose, la NASH et la fibrose hépatique (Gonzalez et al. 2023).
• Fonction suppresseur tumoral : Dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), REG3A agit comme un suppresseur tumoral en réduisant la disponibilité en UDP-GlcNAc, freinant ainsi la O-GlcNAcylation des protéines, une modification post-traductionnelle favorisant la cancérogenèse hépatique (Moniaux et al. 2024).

Perspectives
Nos travaux futurs visent à décrypter les mécanismes par lesquels REG3A module l’interaction entre microbiote, métabolome et écosystème immunitaire hépatique, dans le contexte de la maladie métabolique d’origine nutritionnelle et des cancers primitifs du foie. Deux axes principaux seront explorés :

• Analyser la communication fonctionnelle entre le microbiote intestinal façonné par REG3A, ses dérivés métaboliques, et l’immunité hépatique locale, afin de mieux comprendre leur rôle dans l’établissement ou la levée de l’immunotolérance tumorale.
• Étudier l’impact de REG3A sur la composition et l’état d’oxydation de la matrice extracellulaire (ECM) hépatique, et déterminer comment ces modifications influencent la signalisation cellulaire, l’inflammation et la progression tumorale.